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カゼインプロテイン筋肉肥大筋肉痛ミネラルハイライトミオスタチンまたは成長分化因子8は、ヒトにおいてMSTN遺伝子によってコードされ、TGFβタンパク質ファミリーのメンバーである分泌増殖分化因子であるタンパク質である. TGFベータタンパク質ファミリーは、主に増殖および細胞分化を制御する。ミオスタチンは、筋形成として知られている過程で筋分化および成長を阻害し、主に骨格筋細胞で産生され、血液中を循環し、筋肉組織に作用する. 正常なマウスの2倍の筋肉を持つ遺伝子を欠損した突然変異マウスを作製したLee Se-JinおよびAlexandra McPherron. 他のTGF-ファミリーメンバーと同様に、ミオスタチンは前駆体タンパク質として合成され、ミオスタチンプロペプチドヒトは27. ヒトミオスタチンプロペプチドの244アミノ酸残基を含む8kDaタンパク質;プロペプチドは、生物学的に活性な分子であるN末端プロペプチドおよびジスルフィド結合C末端二量体を生成するために、二塩基性部位でタンパク質分解プロセシングを受ける. 循環型のミオスタチンは、ミオスタチンC末端二量体と、C末端二量体の生物学的活性を阻害するミオスタチンプロペプチドを含む他のタンパク質との潜在型複合体からなる. ミオスタチンプロペプチドを切断する酵素は未知であるが、一部の研究者は、メタロプロテイナーゼの骨形成タンパク質-1 /トロンイド（BMP-1 / TLD）ファミリーのメンバーが、インビボで潜在性ミオスタチンを活性化することに関与する可能性がある. ヒトミオスタチンは2つの同一のサブユニットからなり、それぞれは109アミノ酸残基. ミオスタチンは伝統的なTGF-ファミリーの手形状の構造を示し、各単量体は4つの湾曲したβストランドまたはフィンガー、手のひらのシスチンノットモチーフ、領域、および主要ならせんまたは手首. 5 kbT / ec（赤から青）新しいTGF-βスーパーファミリーメンバーによるマウスの骨格筋量の調節1997ミオスタチンの構造：フォリスタチン288：受容体利用およびヘパリン結合への洞察、2009 BMPによる潜在ミオスタチンの活性化-1 / tolloid family of metalloproteinases、2003ミオスタチンシグナル経路および調節ミオスタチンはアクチビンII型受容体に結合し、Alk-3またはAlk-4と呼ばれるコレセプターの動員をもたらす. アクチビン2型受容体は、アクチビン、インヒビン、骨形成タンパク質およびNodalのようなリガンドのトランスフォーミング成長因子βスーパーファミリーに属する他のリガンドのシグナルを調節する.

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彼らは、成長、細胞分化、ホメオスタシス、骨形成、アポトーシスおよび他の多くの機能を含む多くの生理学的過程に関与している. 筋肉量の調節におけるミオスタチンの役割は十分に確立されているが、応答を媒介する分子機構は完全に理解されていない. ミオスタチン受容体は、Akt / mTOR / p70S6タンパク質合成経路の活性化を阻害するSmad2 / 3シグナル伝達経路を活性化し、これは筋管における分化および筋管における肥大の両方を媒介する. ミオスタチンレセプターは、ストレス刺激に応答し、細胞分化、アポトーシスおよびオートファジーに関与するP38 MAPK経路も活性化する. しかし、以前に骨格筋萎縮を媒介することが示されているE3ユビキチンリガーゼ筋RING-finger1（MuRF1）および筋萎縮Fボックス（MAFbx）のアップレギュレーションを引き起こすのではなく、ミオスタチンは分化した筋管におけるこれらの萎縮マーカーの発現も低下させる分化の間に通常アップレギュレートされる他の遺伝子. これらの知見は、ミオスタチンシグナル伝達が、別個の萎縮プログラムを活性化するのとは対照的に、筋管においてでさえ、分化の間に誘導される遺伝子を遮断することによって作用することを実証する . ミオスタチンシグナル伝達経路ミオスタチンプロモーター活性も、TGF-およびSMAD転写因子ファミリーのメンバーによってアップレギュレートされた。これは、ミオスタチンがSMADの活性化を介して自身の発現を自己調節する可能性があることを示唆する. インスリン調節された転写因子FoxO1もまた、ミオスタチンmRNA発現およびプロモーター活性を増加させた. 炎症誘発性サイトカインTNF-は、p38MAPKおよびNF-Bの活性化を介して、C2C12骨格筋細胞におけるミオスタチンの発現を誘導する効力を有する. シルバー・シー・ブリームでは、GHは白筋でMSTN1転写物の有意な減少を引き起こしたが、赤筋におけるこの転写物の存在量を上昇させた. 11KTおよびコルチゾールの注射は、赤筋においてMSTN1 mRNAの減少をもたらしたが、MSTN2 mRNAの豊富さは、ホルモン投与後に比較的変化しなかった. これらの知見は、ミオスタチン遺伝子発現を改変するシグナル伝達方法は依然として不明であるが. ミオスタチンは、Akt / TORC1 / p70S6Kシグナル伝達を抑制し、筋芽細胞分化および筋管サイズを阻害する2009年FoxOおよびSMAD転写因子によるミオスタチン発現および筋芽細胞分化の調節慢性心不全における心筋および骨格筋におけるミオスタチン発現に対する運動訓練の影響モデル、2009年シルバーシーブレム筋肉におけるミオスタチン発現のホルモン調節、MYOSTATIN DEFICIENCYミオスタチンの欠如した動物モデルまたはミオスタチンの活性をブロックする物質で処理した動物モデルは、マウスで証明されているように、.

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異なる動物モデルで異なるテストが相反する結果をもたらしたため、肥大、肥大、またはその両方によって、筋肉が成長するかどうかはまだ明らかではない：ミオスタチンにはC313Y突然変異があり、骨格筋量は筋線維サイズ（肥大）のない筋繊維数の増加（肥大）を示したが、トランスジェニックマウスは、肥大のない過形成に起因する骨格筋量の劇的な増加を示した. これらの結果は、ミスセンス変異を含むミオスタチンが優性の負の活性を示し、ミオスタチンのドミナントネガティブ型に2つのタイプが存在し、肥大または過形成のいずれかを引き起こすことを示唆している. ミオスタチンはマウスの筋管においてアトロジン-1遺伝子を増加させ（そしてタンパク質ユビキチン化を増加させる）、しかしヒト筋管では増加させないが、健康なマウスにおけるミオスタチン阻害は筋肉のサイズを増加させる. しかし、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのマウスモデルであるmdxマウスをミオスタチンのプロペプチドで処理すると、EDL筋肉のFoおよびsFoの両方が増加した. 野生型マウスとマウスmstn /（ミオスタチンにホモ接合突然変異を有するマウス）との比較医学文献には、ヒトにおけるミオスタチン経路の突然変異の事例はほとんどない. 新生児についてのNew England Journal of Medicineの研究では、DNAをコードすることによって診断されたミオスタチン遺伝子の機能喪失突然変異を有する. したがって、経路の活性化の低下を引き起こす突然変異は、明らかに他の効果がない限り、より大きな筋肉サイズにしか導かないため、すべてを検出することはできない. ミトスタチン欠損マウスからの筋繊維の特定の力および出力の低下は、タンパク質分解の抑制に関連している2011ミスセンス変異ミオスタチンは、マウス筋肉において肥大を伴わない過形成を引き起こし、 2004年ミオスタチン阻害剤によるミオスタチンのミオスタチン突然変異に関連したミオスタチン突然変異マイオスタチンの活性をブロックすることは、動物モデルにおける大きな筋肉増加. CACHEXIA悪液質は、十分な栄養があるにもかかわらず、脂肪および筋肉量の進行性喪失であり、生活の質の低下および死亡率の増加に伴う癌の壊滅的な合併症である. 癌の実験モデルでは、悪液質はミオスタチンシグナリングの調節と関連しており、おそらくサイトカイン腫瘍壊死因子 - アルファはこれに関して関連している可能性がある. 最近の研究では、ミオスタチンの阻害が、遺伝的および薬理学的アプローチを用いて癌悪液質にどのように影響するかを研究している.

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最初に、超筋肉のミオスタチンヌルマウスに、ルイス肺癌またはB16F10メラノーマ細胞を注射した. ミオスタチンヌルマウスは、腫瘍誘導性悪液質に対してより感受性であり、ミオスタチンヌルマウスは発達からの発現を欠くので、野生型マウスよりも絶対質量および比例してより多くの筋肉量を失う. しかし、トリコスタチンA（ヒストンデアセチラーゼ阻害剤）は、ミオスタチン阻害剤であるフォリスタチンを誘導することによって正常およびジストロフィーマウスの筋肉量を増加させることが示されている. トリコスタチンA投与は正常マウスにおいて筋肉成長を誘導したが、結腸26癌悪液質では筋肉を維持できなかった. ACVR2B-Fc、アクチビン受容体細胞外ドメイン/ Fc融合タンパク質の全身投与は、腫瘍増殖に影響を与えずに、結腸26およびLewis肺癌悪液質の両方における筋消耗および脂肪貯蔵を強力に阻害した. ミオスタチンノックアウトにおける悪液質の増強は、宿主由来ミオスタチンが癌における筋消耗の唯一のメディエーターではないことを示す. さらに重要なことに、ACVR2B-Fcによる骨格筋の保存は、ACVR2B-Fcまたは関連分子を用いたミオスタチンファミリーリガンドの標的化が癌悪液質における重要かつ強力な治療法であることを確立する. ACVR2B-Fc経路ミオスタチンファミリータンパク質の急性阻害は、癌悪液質のマウスモデルにおける骨格筋を保護する、2010 2. サルコペニアサルコペニアと呼ばれる進行性の骨格筋量、筋力および/または機能の進行性喪失は、独立性および生活の質に大きな脅威をもたらす. したがって、筋肉減少症の生物学をより深く理解し、その進行を予防し、遅らせ、逆行させるための治療的介入を開発することに大きなメリットがある. ミオスタチンの発見以来、サルコペニアおよび治療標的の潜在的メディエータとして大きな関心が寄せられている.

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最近の研究では、アクチビンIIB型受容体の細胞外リガンド結合ドメインとヒト免疫グロブリンG（ActRIIB-Fc）のFc部分とからなる融合タンパク質を用いて、18ヶ月齢の成人でこの経路を介したシグナル伝達を阻害し、精巣摘除マウス. ActRIIB-Fcで3日間処置した成体マウスでは、顕著な筋肉の成長および筋肉機能の増強が観察された. ActRIIB-Fc処置マウスは、疲労耐性のある筋肉機能を強化し、疲労耐性繊維機能のわずかな増強のみを示した. ActRIIB-Fcで処置した18ヶ月齢のマウスおよび睾丸摘出マウスは、有意に改善された筋肉機能を示した. ActRIIB-Fcでの治療はまた、骨形成のマーカーの骨ミネラル密度および血清レベルを増加させた. これらの所見は、年齢関連性および性腺機能低下症関連の筋骨格変性症を治療するためのActRIIB受容体を標的にする可能性を強調している. ActRIIB-Fc処理成熟げっ歯類、2013年ミオスタチンおよびサルコペニアにおける筋力の増加と骨密度の増加：機会と課題 - ミニレビュー、2014 3. ジストロフィーミオスタチンはまた、動物研究における筋ジストロフィーを治療するための潜在的な治療標的として有望な結果を示している. デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）は、最も一般的なX連鎖性神経筋疾患であり、新生児3500人に1人が罹患すると推定されている. DMDは歩行の喪失に至る進行性および重度の筋肉喪失を特徴とし、その影響を受けた人々はしばしば人生の最初の10年の終わりに応じて車椅子に依存する. この疾患は、DMD遺伝子の突然変異によって引き起こされ、その結果、遺伝子産物であるジストロフィン（dystrophin）の発現における定量的および/または定性的障害. ジストロフィンは膜結合ジストログリカン複合体（DGC）と関連しており、これは細胞外マトリックスの構成成分であるラミニンとの重要な結合を形成する.

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複合体の種々のメンバーをコードする遺伝子の突然変異は、筋鞘の完全性を破壊し、種々のX連鎖および四肢筋ジストロフィーを生じると考えられている. DMDは依然として治癒不可能であるが、この疾患の実験モデルにおける遺伝子ベース、細胞ベース、および薬理学的戦略を用いた着実な進歩が続けられている. したがって、ミオスタチン遮断は、遺伝子操作に頼らずに、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）における筋消耗を逆転させるための戦略を提供する. IgG-Fcとの融合により安定化されたミオスタチンプロペプチドを用いた薬理学的遮断は、DMDのmdxマウスモデルの病態生理を改善した. 8 mm2ミオスタチンプロペプチドによるジストロフィー病理学の改善、2004ヒトミオスタチン阻害剤2014年現在、ヒトに対するミオスタチン阻害薬は市販されていないが、ミオスタチンを中和するように遺伝子操作された抗体は、ニュージャージーの製薬会社Wyeth. Stamulumab（MYO-029）は、筋ジストロフィー（MD）の治療のために開発された実験的ミオスタチン阻害薬であり、. スタムルマブは、ペンシルバニア州カレッジビルのワイエスによって処方され、試験された. スタムルマブ（Stamulumab）は、ミオスタチンに結合し、その標的部位への結合を妨げるG1免疫グロブリン抗体であり、筋肉組織に対するミオスタチンの増殖制限作用を阻害する. 2002年に完了した研究では、スタムルマブはいつかデュシェンヌ型筋ジストロフィーの有効な治療法であると判明した. Wyethは2005年および2006年にstamulumabの第1相および第2相臨床試験を実施した. 複数回の上昇用量試験（コホートごとに36人の患者）には、有効性のいくつかの尺度が含まれていた. 試験参加者には、Facioscapulohumeral筋ジストロフィー、Beckerの筋ジストロフィー、およびLimb-girdle筋ジストロフィーに苦しむ人々が含まれていた. 2008年1月24日にWyethは、この調査がピアレビューされたジャーナルで受け入れられ、出版物は「今後数ヶ月以内に」予想されていると発表しました. この試験は、ミオスタチン阻害剤の全身投与が臨床研究に適切な安全マージンを提供するという仮説を支持するが、ここでは筋力または機能の探索的エンドポイントでは改善が認められなかった（ただし、.

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しかし、2008年3月11日、WyethはMDのために薬剤を開発しないと発表されましたが、他の戦略とともにミオスタチンの阻害を引き続き探求します. 結論筋萎縮障害の動物モデルにおける抗ミオスタチン療法の評価において進歩が見られた;それは、筋ジストロフィーを有する成人対象におけるMYO-029の第I相/いくつかのプログラムが臨床開発に進んだ. 正常なマウスでは、ミオスタチン欠損は、増加した総力で筋肉を拡大させるが、比力（総力/総質量）を減少させ、. 付随する衛星細胞の増殖および融合を伴わない筋原線維タンパク質合成の増加は、未変化の筋核肥大を伴う筋肥大を導く. ミオスタチン阻害剤療法の主な治療標的である萎縮した筋肉を筋肉萎縮筋とした場合、特定の力の低下は観察されない.